Estudamos o gene do receptor de hormônio de crescimento (GHR) de 6 pacientes com síndrome de Laron (SL) provenientes de 4 famílias distintas. Os exons 2 a 10 foram amplificados por pares de primers intrônicos. Os produtos de PCR foram seqüenciados diretamente. Os 6 pacientes possuíam no exon 6, codon 180, a troca GGA>GAA em homozigose. Esta mutação não altera o aminoácido traduzido, porém cria um novo sítio de splice que causa a deleção de 8 aminoácidos do domínio extracelular do GHR. Para avaliar um efeito fundador da mutação E180splice, os membros das 4 famílias foram genotipados para 4 regiões intragênicas polimórficas: a presença ou ausência do exon 3, dois polimorfismos de um único nucleotídeo presentes nos exons 6 e 10 e o sítio polimórfico no intron 9. Todos os pacientes apresentavam o mesmo haplótipo destas 4 regiões. A mutação E180splice foi descrita anteriormente em uma comunidade andina no sul do Equador descendente de espanhóis e também numa família judia de Israel. Nossas famílias compartilham o mesmo haplótipo do intron 9 observado nestes pacientes. Concluímos que a mutação E180splice é uma importante causa de IGH no Brasil e a presença do mesmo haplótipo em nossos pacientes, nos pacientes equatorianos e israelenses com a mutação E180splice é forte indício do efeito fundador desta mutação.

We studied the growth hormone receptor (GHR) gene in 6 patients with Laron syndrome (LS) from 4 unrelated families. Exons 2 to 10 were amplified by PCR using specific intronic pairs of primers. The PCR products were directly sequenced. Our results showed that all 6 patients carried a homozygous GAG>GAA mutation in codon 180 of exon 6. This mutation did not change the translated amino acid, but created an abnormal splice site deleting 8 amino acids from the extracellular domain of GHR. Members of all 4 kindreds with the E180splice mutation were genotyped for 4 polymorphic intragenic sites: The retention or exclusion of exon 3, single nucleotide polymorphisms present in exons 6 and 10, and intron 9 polymorphic site. All 6 patients presented the same haplotype. The E180splice mutation was first described in a population of Spanish descendants from the Andes of Southern Ecuador. This mutation was also found in oriental Jewish patients from Israel. Our families share the same intron-9 haplotype observed in Ecuadorian and Israeli patients. We conclude that the E180splice mutation is an important cause of LS in Brazil and there is probably a founder effect since our patients, Ecuadorian and Israeli patients share the same haplotype in intron 9.

A hiperplasia congênita das supra-renais (HCSR) representa um grupo de doenças genéticas que comprometem a síntese de cortisol devida à deficiência em uma das enzimas responsáveis pela esteroidogênese supra-renal. Na deficiência da 21-hidroxilase (D21OH), responsável por mais de 90% dos casos de HCSR, a secreção androgênica supra-renal está aumentada. A forma clássica de D21OH é tratada com glicocorticóide, repondo-se mineralocorticóide quando necessário. O uso continuado de corticosteróides pode comprometer o crescimento através de diferentes mecanismos. Por outro lado, a excessiva secreção adrenocortical dos esteróides sexuais pode levar à redução do tempo de crescimento, tanto por aceleração da idade óssea quanto pela possibilidade de indução de puberdade precoce central. A combinação dos efeitos da corticoterapia e do excesso de esteróides sexuais sobre o crescimento faz com que as crianças com HCSR estejam sob risco de baixa estatura. Daí a importância da cuidadosa avaliação e monitorização do crescimento e da evolução puberal desses pacientes. Igualmente importante é o emprego de glicocorticóides com menor capacidade em suprimir o crescimento. Desse modo, acreditamos que a melhor opção terapêutica para crianças com HCSR é representada pela hidrocortisona ou acetato de cortisona, empregadas na dose fisiológica e administrando-se a maior dose pela manhã.

Congenital adrenal hyperplasia (CAH) represents a group of genetic diseases where the synthesis of cortisol is compromised by deficiency in one of the enzymes involved in adrenal steroidogenesis. In CAH owing to 21-hydroxylase deficiency (21OHD), responsible for more than 90% of all cases, the adrenal androgen secretion is increased. The classic form of 21OHD is treated with glucocorticoids, and mineralocorticoid is replaced if necessary. The chronic use of corticosteroids may compromise growth by different means. Otherwise, the excessive adrenocortical secretion of sex steroids reduces the duration of growth, by both accelerating bone age and the possible induction of central precocious puberty. The associated effects of prolonged glucocorticoid therapy and excessive amounts of sex steroids upon growth render children with CAH specially at risk for short stature. Therefore their growth and pubertal evolution must be carefully evaluated and monitored. It is also important to use glucocorticoids with less growth suppressive potential. Thus, we believe that the best therapeutic option for children with CAH is the use of hydrocortisone ou cortisone acetate in physiologic doses, the larger dose given in the morning.